Lyon-Hypothese (engl. Lyon Hypothesis)
1961 von der englischen Genetikerin Mary F. Lyon (durch Versuche an Mäusen) aufgestellte Hypothese, nach der in normalen weiblichen Körperzellen (somatische Zellen) aller Säugetiere inkl. des Menschen eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert (heterochromatisiert) ist* und dass hieraus ein Dosiskompensationsmechanismus resultiert. Inaktiviert bzw heterochromatisiert meint, dass an diesen Chromosomen keine Transkription stattfindet (sie sind transkriptionsinaktiv). Die Dosis der exprimierten Gene der X-Chromosomen ist somit faktisch bei beiden Geschlechtern weitgehend gleich, da in beiden stets nur ein X-Chromosom aktiv ist - eine Überproduktion bestimmter Proteine bei der Frau wird also durch die "Stilllegung" des 2. X-Chromosoms unterbunden.
Die Lyon-Hypothese gilt infolge einer Reihe experimenteller Belege heute als allgemein anerkannt. Allerdings deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass keine vollständige Inaktivierung vorliegt.
Die Inaktivierung (Heterochromatisierung) eines der beiden X-Chromosomen erfolgt beim Menschen vergleichsweise früh in der Entwicklung, und zwar bereits während des 12. und 16. Tages nach der Befruchtung der Eizelle (Blastocytenstadium). Die Inaktivierung folgt im Allgemeinen dem Zufälligkeitsprinzip** - mal wird also das X-Chromosom mütterlicher Herkunft, mal das väterlicher Herkunft inaktiviert. Alle nachfolgenden (durch Mitose entstehenden) Zellen "erben" allerdings dieses Inaktivierungsmuster der Zelle, in der die erste Inaktivierung erfolgte: Es gibt demnach Zell-Linien (Zell-Klone), in denen durchgehend das X-Chromosom mütterlicher Herkunft inaktiviert ist, und Zell-Linien, in denen durchgehend das X-Chromosom väterlicher Herkunft inaktiviert ist. Man spricht hier auch davon, dass der Vorgang der Inaktivierung in den Zellen grundsätzlich irreversibel ist, also nicht umkehrbar, sei. Eine Aufhebung dieses Inaktivierungsmusters findet erst bei der Bildung der Keimzellen statt.
Vor diesem Hintergrund sind Frauen bzw. weibliche Säugetiere hinsichtlich der X-chromosomalen Gene als genetische Mosaike ("Mischwesen") anzusehen, da in ca. 50 % der Zellen X-Chromosomen väterlicher Herkunft aktiv sind und in den anderen 50 % die X-Chromosomen mütterlicher Herkunft. Unterscheiden sich die beiden X-Chromosomen in ihrem Informationsgehalt, so werden entsprechende Unterschiede ggf. im Phänotyp sichtbar - eine solcher Effekt wurde z. B. bei Mäusen bezüglich der X-chromosomalen Fellfarbgene nachgewiesen (es kommt dort zu hellen und dunklen Fellbereichen, je nach dem, welches X-Chromosom aktiv bzw. inaktiv ist).
Trägt bei Frauen ein X-Chromosom ein defektes Allel, so hängt der Phänotyp auch davon ab, ob überwiegend das X-Chromosom mit dem defekten oder mit dem normalen Allel inaktiviert worden ist. Ein rezessives krankmachendes Allel auf einem X-Chromosom prägt sich häufig nicht augenfällig aus, wenn im Körper genügend Zellen vorhanden sind, in denen das intakte "normale" Allel wirksam ist.
Die inaktivierten X-Chromosomen sind als sog. Barr-Körperchen (engl. Barr-Body) innerhalb des Zellkerns mittels Färbung im Lichtmikroskop nachweisbar und können somit zur Geschlechtsbestimmung*** herangezogen werden (das inaktivierte X-Chromosom liegt als dunkel gefärbtes Körperchen eng der Kernmembran an).
Nicht ganz geklärt zu sein scheint, ob es sich bei der Inaktivierung des X-Chromosoms tatsächlich um eine vollständige oder "nur" um eine weitestgehende Inaktivierung handelt. Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das inaktive X-Chromosom möglicherweise zumindest teilweise aktiv ist.
Es stellt sich diesem Zusammenhang z. B. die Frage, wodurch es zu dem unterschiedlichen Phänotyp bei Menschen mit Turner-Syndrom kommt, die lediglich ein X-Chromosom besitzen (X0). Mindestens 2 Erklärungen sind zumindest theoretisch denkbar:
1. Das Krankheitsbild beim Turner-Syndrom resultiert daraus, dass normalerweise beide Gonosomen (Geschlechtschromosomen) bis zum 12. bzw. 16. Tag nach der Befruchtung genetisch noch aktiv sind (was bei Menschen mit Turner-Syndrom nicht möglich ist).
2. Das inaktivierte X-Chromosom ist auch nach dem 12. bzw. 16. Tag nach der Befruchtung nicht vollständig, sondern nur weitestgehend inaktiviert, sodass bestimmte Bereiche dieses Chromosoms auch später noch abgelesen werden können.
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* Später wurde diese Aussage dahingehend erweitert, dass in diploiden Zellen alle X-Chromosomen bis auf eines inaktiviert werden. Die Zahl vorhandener Barr-Körperchen ist also jeweils um eins geringer als die Gesamtzahl der in der Zelle vorhandenen X-Chromosomen. In normalen männlichen Zellen mit XY findet man daher kein Barr-Körperchen, während in normalen weiblichen Zellen mit XX eines vorhanden ist. Turner-Frauen (X0) besitzen dementsprechend kein Barr-Körperchen. Infolge der Inaktivierung überzähliger X-Chromosomen sind auch Menschen mit mehreren X-Chromosomen lebensfähig, z. B. Frauen mit 3 X-Chromosomen.
** Diese zufällige Inaktivierung gilt nicht für Beuteltiere (lat. Marsupialia). Hier wird grundsätzlich das X-Chromosom väterlicher Herkunft inaktiviert.
*** Die Wissenschaftler Murray Barr und Bertram haben 1949 entdeckt, dass Zellen männlicher und weiblicher Säugetiere anhand des Barr-Körperchens lichtmikroskopisch unterschieden werden können. Das Barr-Körperchen kann somit zur Bestimmung des genetischen Geschlechts genutzt werden.
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